trong đó

TI là liều vào có thể chịu được, tính bằng miliggam trên kilôgam khối lượng cơ thể trên ngày;

m_B là khối lượng cơ thể, tính bằng kilôgam;

m_life là khối lượng chất ngâm chiết giải phóng trong suốt cuộc đời biểu thị như là tiếp xúc trung bình hàng ngày, tính bằng miligam.

3) giá trị mặc định bằng 0,2.

c) Nếu sử dụng ít trang thiết bị mà có thể giải phóng ra chất ngâm chiết (ví dụ ít hơn 5 % trang thiết bị được bán trong một năm dương lịch hoặc ít hơn năm trang thiết bị trong bất kỳ quy trình y tế nào) thì sử dụng giá trị CEF bằng 1,0.

6.3.3. Hệ số tiếp xúc tỷ lệ (PEF)

Hệ số sử dụng (UTF) có thể được điều chỉnh tăng lên để tính đến tình huống trang thiết bị không được sử dụng cho toàn bộ thời gian của một nhóm tiếp xúc. Để thúc đẩy quá trình này, hệ số tiếp xúc tỷ lệ PEF được tính là tỷ lệ của nhóm tiếp xúc trong đó tiếp xúc thực với thiết bị dự định xảy ra. Chính vì vậy, như chỉ ra trong công thức (7) giá trị PEF bằng số ngày trong nhóm tiếp xúc chia cho số lượng ngày một trang thiết bị được sử dụng trước khi bỏ đi.

PEF =                                             (7)

...

...

...

n_exp là số ngày trong nhóm tiếp xúc;

n_use là số ngày sử dụng trang thiết bị.

Nếu số ngày sử dụng trang thiết bị thay đổi thì sử dụng giới hạn trên thích hợp. Nếu một giới hạn trên phù hợp không được xác định thì sử dụng giá trị PEF mặc định bằng 1.

6.4. Tiếp xúc có thể chịu được

Giá trị liều vào có thể chịu được TI được điều chỉnh để tính đến cách sử dụng trang thiết bị. Giá trị tiếp xúc có thể chịu được TE là tích số của giá trị liều vào có thể chịu được, khối lượng cơ thể và hệ số sử dụng.

TE = TI.m_B.UTF                                                                          (8)

trong đó:

TE là tiếp xúc có thể chịu được sau khi nghiên cứu cơ thể người bệnh và phân tích thành thừa số khi sử dụng trang thiết bị. Giá trị này thường được biểu thị bằng miligam trên ngày;

TI là liều vào có thể chịu được sau khi biến đổi dựa trên việc đánh giá trang thiết bị. Giá trị này thường được biểu thị bằng miligam trên khối lượng cơ thể kilôgam trên ngày;

...

...

...

UTF là hệ số sử dụng được dùng để tính đến cả tần suất sử dụng của trang thiết bị và sử dụng cùng với các trang thiết bị y tế khác có thể tiên đoán thích hợp để chứa đựng cùng một chất ngâm chiết.

7. Đánh giá tính khả thi

7.1. Tính khả thi đề cập đến khả năng nhà sản xuất hoặc nhà chế tạo đạt được giá trị tiếp xúc có thể chịu được. Tính khả thi có hai thành phần:

a) khả thi về kỹ thuật; và

b) khả thi về kinh tế.

Tính khả thi về kỹ thuật đề cập đến khả năng đạt được giá trị tiếp xúc có thể chịu được đối với một trang thiết bị hoặc nhóm trang thiết bị không kể đến chi phí.

Tính khả thi về kinh tế đề cập đến khả năng đáp ứng tiếp xúc có thể chịu được không làm cho các dự liệu của trang thiết bị thành điều phi kinh tế. Quan hệ mật thiết của chi phí và tính kỹ thuật phải được xem xét khi chọn lựa các giới hạn cho phép tới mức mà các giới hạn này tác động đến việc bảo tồn, tăng cường hoặc cải thiện sức khỏe con người.

7.2. Nếu đạt được tiếp xúc có thể chịu được là khả thi, không phải tiến hành việc đánh giá lợi ích, hệ số lợi ích mặc định đến 1 và giới hạn cho phép là tương tự như tiếp xúc có thể chịu được. Nếu giá trị này không khả thi về kinh tế hoặc kỹ thuật để đáp ứng tiếp xúc có thể chịu được thì phải tiến hành đánh giá lợi ích. Cơ sở để xem xét lợi ích phải được lập thành văn bản.

8. Đánh giá lợi ích

...

...

...

8.2. Khi áp dụng đánh giá rủi ro đối với một trang thiết bị y tế, mức cho phép mong đợi rằng bất kỳ quy trình y tế nào đều không có rủi ro đối với sức khỏe và các rủi ro đó liên quan đến sử dụng trang thiết bị y tế được cân bằng với các lợi ích sức khỏe xuất phát từ việc sử dụng trang thiết bị y tế này.

8.3. Trong các trường hợp các chất ngâm chiết là các hợp chất độc xuất phát từ các vật liệu hoặc quá trình không tránh được do sử dụng các vật liệu thay thế hoặc các phương pháp chế biến thì phải xem xét ý nghĩa của lợi ích xuất phát từ việc sử dụng thiết bị. Giải thích rõ sự cần thiết và độ lớn của hệ số lợi ích sử dụng trong tính toán giá trị giới hạn cho phép phải được lập thành văn bản. Trong các trường hợp như vậy, giới hạn cho phép là tích số của giá trị TE và hệ số lợi ích (BF).

9. Các giới hạn cho phép

9.1. Sau khi tính toán các giá trị TE và biến đổi các giá trị này dựa trên tính khả thi và lợi ích một giới hạn cho phép được tính toán đối với mỗi giá trị TE. Phải đáp ứng tất cả các giới hạn cho phép.

9.2. Mỗi giới hạn cho phép AL được tính theo công thức chung sau đây.

AL = TE.BF                                                                               (9)

trong đó:

AL là lượng chất ngâm chiết lớn nhất được cho là có thể chấp nhận được trên cơ sở hàng ngày đưa vào cơ thể qua tiếp xúc với một trang thiết bị y tế (xem 3.1) được biểu thị bằng miligam trên ngày;

CHÚ THÍCH 1 Nếu dựa trên TCL, TE bằng TCL và giới hạn cho phép được biểu thị bằng miligam trên centimet vuông.

...

...

...

CHÚ THÍCH 2 Nếu dựa trên TCL thì giá trị này được biểu thị bằng miligam trên centimet vuông.

BF là hệ số lợi ích.

9.3. Các giới hạn cho phép cũng có thể được biểu thị bằng miligam trên trang thiết bị. Các phương pháp biến đổi được tìm thấy trong Phụ lục C đối với các giới hạn cho phép về mặt khối lượng trên dụng cụ (m_dev) dựa trên các giới hạn hệ thống tính bằng miligam trên ngày hoặc các giới hạn tiếp xúc của bề mặt cơ thể với các chất kích thích.

10. Yêu cầu báo cáo

Số liệu chính được xem xét và cơ sở chọn các hệ số phải được ghi lại. Xem Phụ lục D.

Phụ lục A
(tham khảo)

Một số giả định điển hình đối với các tham số sinh học

A.1. Quy định chung

...

...

...

A.2. Các giả định

A.2.1. Người

Các tham số mặc định đối với người:

- thời gian sống là 70 năm;

- nước uống nhận vào là 2 lít/ngày;

- không khí nhận vào là 20 m³/24 giờ ngày; 10 m³/ngày, trong ngày làm việc 8 tiếng;

- khối lượng cơ thể là 70 kg đối với đàn ông trưởng thành; 58 kg đối với phụ nữ trưởng thành; 10 kg đối với trẻ em; 3,5 kg đối với trẻ sơ sinh (nhỏ hơn 1 tuổi);

- giai đoạn thai nghén 9 tháng.

A.2.2. Chuột lớn

...

...

...

- thời gian sống là 2 năm;

- nước uống nhận vào là 0,025 lít/ngày đối với con đực; 0,020 lít/ngày đối với con cái;

- không khí nhận vào là 0,29 m³/24 giờ ngày;

- khối lượng cơ thể là 0,5 kg đối với con đực trưởng thành; 0,35 kg đối với con cái trưởng thành;

- giai đoạn thai nghén 22 ngày.

A.2.3. Chuột nhắt

Các tham số giả định đối với chuột nhắt:

- thời gian sống là 2 năm;

- nước uống nhận vào là 0,005 lít/ngày;

...

...

...

- khối lượng cơ thể là 0,03 kg đối với con đực trưởng thành; 0,025 kg đối với con cái trưởng thành;

- giai đoạn thai nghén 20 ngày.

A.2.4. Chuột đồng

Các tham số giả định đối với chuột đồng:

- thời gian sống là 2 năm;

- nước uống nhận vào là 0,015 lít/ngày;

- không khí nhận vào là 0,086 m³/24 giờ ngày;

- khối lượng cơ thể là 0,125 kg đối với con đực trưởng thành; 0,110 kg đối với con cái trưởng thành;

- giai đoạn thai nghén 15 ngày.

...

...

...

Các tham số giả định đối với chuột lang:

- thời gian sống là 3 năm;

- nước uống nhận vào là 0,085 lít/ngày;

- không khí nhận vào là 0,43 m³/24 giờ ngày;

- khối lượng cơ thể là 0,5 kg;

- giai đoạn thai nghén 68 ngày.

A.2.6. Chó

Các tham số giả định đối với chó:

- thời gian sống là 11 năm;

...

...

...

- không khí nhận vào là 7,5 m³/24 giờ ngày;

- khối lượng cơ thể là 16 kg;

- giai đoạn thai nghén 63 ngày.

A.2.7. Thỏ

Các tham số giả định đối với thỏ:

- thời gian sống là 7 năm;

- nhận vào nước uống là 0,33 lít/ngày;

- không khí nhận vào là 1,44 m³/24 giờ ngày;

- khối lượng cơ thể là 3 kg;

...

...

...

Phụ lục B
(tham khảo)

Đánh giá rủi ro đối với hỗn hợp các chất ngâm chiết

Nếu các hợp chất ngâm chiết từ một trang thiết bị đưa sử dụng các tác động của các chúng thông qua một cơ chế hoạt động độc phổ biến hoặc tương tự nhau về cấu trúc (ví dụ ête phtalat, acrylat, metacrylat) và liều của các hợp chất này nhận được bởi một người bệnh trình bày dưới đây là giá trị TI tương ứng đối với mỗi hợp chất, có thể giả định rằng bất kỳ tác động nào xảy ra trong một mô hình bổ sung; đó là các tác động kết hợp của hai hoặc nhiều nhân tố bằng với tổng các tác động của mỗi nhân tố được đưa ra riêng rẽ. Do vậy một chỉ số nguy cơ (HI) có thể được dùng để ước tính khả năng các tác động có hại sẽ xảy ra sau khi tiếp xúc với hỗn hợp này. Một giá trị HI có thể được tính như sau:

                                                (B.1)

trong đó:

n là số lượng hợp chất của hỗn hợp;

dose_i là liều của mỗi hợp chất nhận được bởi người bệnh, tính bằng miligam trên ngày;

TI_i là liều vào có thể chịu được, tính bằng miligam trên ngày của mỗi hợp chất.

...

...

...

Phụ lục C
(tham khảo)

Chuyển đổi các giới hạn cho phép đối với tiếp xúc hệ thống và tiếp xúc bề mặt cơ thể với liều cao nhất cho người bệnh từ một trang thiết bị y tế

C.1. Giới thiệu

Phụ lục này mô tả phương pháp tính lượng tối đa, ví dụ liều tối đa cho người bệnh của một chất ngâm chiết từ một trang thiết bị y tế, biểu thị bằng lượng, dựa trên giới hạn cho phép ISO đối với chất ngâm chiết.

Một chất ngâm chiết có thể có nhiều giới hạn cho phép. Có các giới hạn cho phép đối với tiếp xúc hệ thống bao gồm các giới hạn cho phép đối với một số hoặc tất cả ba nhóm tiếp xúc của TCVN 7391-1 (ISO 10993-1) có tên là tiếp xúc hạn chế, tiếp xúc kéo dài và tiếp xúc vĩnh viễn. Trong mỗi nhóm tiếp xúc này, có thể có nhiều giới hạn cho phép đối với các quần thể tiếp xúc riêng biệt, còn có giới hạn cho phép đối với các cá thể trưởng thành. Cũng có thể có các giới hạn khác nhau với đường vào cụ thể. Cuối cùng cũng có thể có các giới hạn cho phép đối với các chất ngâm chiết kích thích mô cơ thể.

Các giới hạn cho phép đối với tiếp xúc hệ thống được biểu thị bằng đơn vị khối lượng/ngày (miligam trên ngày). Các giới hạn cho phép đối với tiếp xúc bề mặt cơ thể được biểu thị bằng khối lượng/diện tích bề mặt (miligam trên centimet vuông).

C.2. Tính liều tối đa của một chất ngâm chiết từ một trang thiết bị y tế đối với người bệnh khi tiếp xúc hệ thống

C.2.1. Trang thiết bị tiếp xúc vĩnh viễn

Trang thiết bị y tế trong nhóm tiếp xúc vĩnh viễn có thể được sử dụng từ 31 ngày đến 25 000 ngày.

...

...

...

m_{dev perm} = AL_perm x 25 000                                                           (C.1)

trong đó:

m_{dev perm} là khối lượng trên trang thiết bị, ví dụ liều tối đa với người bệnh, tính bằng miligam;

AL_perm là giới hạn cho phép đối với nhóm tiếp xúc vĩnh viễn, tính bằng miligam trên ngày.

C.2.2. Trang thiết bị tiếp xúc kéo dài

Trang thiết bị y tế trong nhóm tiếp xúc kéo dài có thể được sử dụng từ 2 ngày đến 30 ngày.

Công thức tính liều tối đa của một chất ngâm chiết từ một trang thiết bị y tế với người bệnh trong nhóm tiếp xúc kéo dài như sau:

m_{dev prol} = AL_prol x 30                                                                    (C.2)

trong đó:

...

...

...

AL_prol là giới hạn cho phép đối với nhóm tiếp xúc kéo dài, tính bằng miligam trên ngày.

C.2.3. Trang thiết bị tiếp xúc giới hạn

Đối với các trang thiết bị y tế trong nhóm tiếp xúc giới hạn, ví dụ sử dụng lên đến 24 giờ (một ngày) giới hạn cho phép đối với chất ngâm chiết tính bằng các đơn vị miligam trên ngày trở thành liều tối đa với người bệnh của chất ngâm chiết tính bằng đơn vị miligam trên trang thiết bị.

m_{dev lmt} = AL_lmt x 1                                                                       (C.3)

trong đó:

m_{dev lmt} là khối lượng trên trang thiết bị, ví dụ liều tối đa đối với người bệnh, tính bằng miligam;

AL_lmt là giới hạn cho phép đối với nhóm tiếp xúc giới hạn, tính bằng miligam trên ngày.

C.3. Tính toán liều tối đa của một chất ngâm chiết từ các trang thiết bị y tế cho người bệnh khi tiếp xúc bề mặt cơ thể

Công thức tính sau đây:

...

...

...

trong đó:

m_{dev, BSC} là khối lượng trên trang thiết bị, ví dụ liều tối đa đối với người bệnh, tính bằng miligam;

m_A là mức độ tiếp xúc có thể chịu được, tính bằng miligam trên centimet vuông;

A là diện tích bề mặt của trang thiết bị y tế tiếp xúc với cơ thể, tính bằng centimet vuông.

Phụ lục D
(tham khảo)

Báo cáo phân tích rủi ro

D.1. Quy định chung

Bất kỳ tài liệu cụ thể nào về thông tin và cơ sở sử dụng để thiết lập giới hạn cho phép đối với các chất ngâm chiết từ trang thiết bị y tế là đủ. Tiếp theo là một báo cáo có thể. Một báo cáo có thể cho mỗi trang thiết bị, hoặc một báo cáo cho mỗi chất, hoặc bất kỳ báo cáo hợp lý dựa trên các trường hợp riêng biệt. Mong muốn là có thể giảm thiểu công việc giấy tờ đến mức độ nào đó.

...

...

...

Báo cáo bao gồm các thông tin sau:

a) xác định chất ngâm chiết;

b) mô tả ngắn gọn trang thiết bị quan tâm;

c) các giá trị NOAEL, LOAEL, NIL và/hoặc MIL hoặc các điểm cuối khác cho chất ngâm chiết. Mỗi mục phải được tham khảo; hệ số biến đổi được lựa chọn và giải thích rõ ràng (ví dụ giải thích cho UF₁, UF₂, UF₃,…);

d) giá trị TI không ung thư;

e) giá trị TI ung thư, nếu phù hợp;

f) TCL, nếu phù hợp;

g) UTF và giải thích giá trị này (ví dụ giải thích cho CEF và PEF);

h) TE và giải thích giá trị này;

...

...

...

j) nếu có thể áp dụng, giá trị BF được lựa chọn và giải thích giá trị này với tham khảo cho tất cả các số liệu chính đã sử dụng;

k) các giới hạn cho phép đối với dư lượng;

l) công bố tác động mà các giới hạn cho phép được tính sử dụng các phương pháp đã mô tả trong tiêu chuẩn này.

Thư mục tài liệu tham khảo

[1] TCVN 7391-7 (ISO 10993-7), Đánh giá sinh học đối với trang thiết bị y tế - Phần 7: Dư lượng sau tiệt trùng bằng etylen ôxit

[2] ISO 14971, Medical devices - Application of risk management to medical devices (Trang thiết bị y tế - ứng dụng quản lý rủi ro đối với thiết bị y tế)

[3] Lehman, A.J. and Fitzhugh, R.G. (1954) 100-Fold margin of safety. Association of Food and Drug Officials. U.S.Q. Bull. 18, pp. 33-35

[4] Mumtaz, M.M. and Hertzberg, R.C. (1993) The status of interactions data in risk assessment of chemical mixtures. In J. Saxena, ed. Hazard Assessment of Chemical, Vol. 8, pp. 47-79. Hemisphere, Wasington, D.C.

...

...

...

[6] Pharmaceutical Manufacturers Association (PMA) (1989). Procedures for setting limits for volatile organic solvents with methylene chloride as examples of the process. Committee on Rational Specification for Impurities in Bulk Drug Substances. PMA, Wasington, D.C. Pharmacopeial Forum 15(6), pp. 5748-5759

[7] Pharmaceutical Manufacturers Association (PMA) (1990). Procedures for setting limits for volatile organic solvents with chloroform, 1,4-dioxane, ethylene oxide and trichloroethylene as examples of the process. Committee on Rational Specification for Impurities in Bulk Drug Substances. PMA, Wasington, D.C. Pharmacopeial Forum 15(3), pp. 541-582

[8] Pharmaceutical Manufacturers Association (PMA) (1991). Procedures for setting limits for volatile organic solvents with benzene as an example of the process. Commettee on Rational Specification for Impurities in Bulk Drug Substances. PMA, Wasington, D.C. Pharmacopeial Forum 17(1), pp. 1441-1458

[9] United States Pharmacopeial convention (USP) (2000) Vol.24,PP. 1877-1878. <467> Organic volatile impurities. USP, Rockville, Maryland

[10] Basketter, D.A. (1996) Individual ethnic and seasonal variability in irritant susceptibility of skin: The implications for a predictive human patch test. Contact Dermatitis 35, pp. 208-213

[11] Conine,D., Naumann,B. And Hecker,L. (1992) Setting Health-Based Residue Limits For Contaminants in Pharmaceuticals and Medical Devices. Quality Assurance: Good Practice, Regulation, and the Law. 1(3), pp. 171-180

[12] Committee on Carcinogenicity of Chemicals in Food, Consumer Products and the Environment, Guidelines for the evaluation of chemicals for carcinogennicity, Department of Health Report on Health and Social Subjects No, 42, HMSO, London, 1991

[13] Dourson, M. and Stara, J (1983). Regulatory history and experimental support for uncertainty (safety) factors. Reg. Toxicol. Pharmaol. 3 pp. 224-238

[14] Crump, K. (1984) A new method for determining allowable daily intakes. Fund. Appl. Tixiclo. 4 pp. 854-871

...

...

...

[16] Lewis, S., Lynch, J. and Nikiorov, A (1990) A new approach to deriving community exposure guidelines from no-observed-effect level. Reg. Toxicol. Pharmacol. 11, pp. 314-330

[17] Kadry, A., Skowronski, G. and Abel-Rahman, M. (1995). Evaluation of the Use of Uncertainty Factors in Deriving RfDs for Some Chlorinated Compounds. J. Toxicol. Environ. Health 45, pp. 83-95

[18] Seed, J., Brown, R.P. Olin, R.P. and Foran, J.A. (1995) Chemical mixtures: Curent rist assessment methodologies and future directions. Reg. Toxicol. Pharmacol. 22. pp. 76-94

[19] World Health Organization (WHO) (1994) Environmental Health Criteria 170. Assessuing Human Health Risks of Chemicals: Derivation of Guidance Values For Health-Based Exposure Limits. World Health Organization. Geneva, Switzerland.

MỤC LỤC

Lời nói đầu

Lời giới thiệu

1. Phạm vi áp dụng

...

...

...

3. Thuật ngữ và định nghĩa

4. Nguyên tắc chung khi thiết lập giới hạn cho phép

5. Thiết lập liều vào có thể chịu được (TI) đối với chất ngâm chiết cụ thể

5.1. Quy định chung

5.2. Xem xét tiếp xúc để tính toán TI

5.3. Thu thập và đánh giá số liệu

5.4. Thiết lập TI cho các điểm cuối không ung thư

5.5. Thiết lập TI đối với điểm cuối ung thư

5.6. Thiết lập các mức độ tiếp xúc có thể chịu được (TCLs)

...

...

...

6. Tính toán tiếp xúc có thể chịu được (TE)

6.1. Quy định chung

6.2. Quần thể tiếp xúc

6.3. Tính toán hệ số sử dụng từ dạng sử dụng đã định

6.4. Tiếp xúc có thể chịu được

7. Đánh giá tính khả thi

8. Đánh giá lợi ích

9. Các giới hạn cho phép

10. Yêu cầu báo cáo

...

...

...

Phụ lục B (tham khảo) Đánh giá rủi ro đối với hỗn hợp các chất ngâm chiết

Phụ lục C (tham khảo) Chuyển đổi các giới hạn cho phép đối với tiếp xúc hệ thống và tiếp xúc bề mặt cơ thể với liều cao nhất cho người bệnh từ một trang thiết bị y tế

Phụ lục D (tham khảo) Báo cáo phân tích rủi ro

Thư mục tài liệu tham khảo